03.Rmd

# R을 사용한 비구획분석 {#noncompart}

## 이 장에서는 {#summary-noncompart}

`NonCompart` [@R-NonCompart]은 비구획 분석을 R을 통해 쉽고 빠르게 (매우 빠르게) 행할 수 있는 패키지입니다. 
약동학 교재의 내용을 충실히 반영하였습니다. [@gab; @tozer]
이에 대해 좀더 자세히 알아보겠습니다.

`NonCompart`의 `DESCRIPTION` 파일을 보면 다음과 같이 설명하고 있습니다.

> `r packageDescription('NonCompart')$Description`

```{r}
library(tidyverse)
library(NonCompart)
```

## NonCompart 사용법 {#how-to-use}

tblNCA의 사용법은 다음과 같습니다.

```{r echo = FALSE}
args(NonCompart::tblNCA)
```

<!---
```r
tblNCA(concData, key = "Subject", colTime = "Time", colConc = "conc", dose = 0, 
       adm = "Extravascular", dur = 0, doseUnit = "mg", timeUnit = "h", 
       concUnit = "ug/L", down = "Linear", R2ADJ = 0.7, MW = 0) # args(NonCompart::tblNCA)
```
--->

`concData`는 데이터셋 이름을 설정합니다. 참고로 `tibble` 형식은 지원하지 않기 때문에 
`readr::read_csv()`를 통해 자료를 불러왔다면 `as.data.frame()` 함수 등을 사용하여 `data.frame` 형식으로 변환하여야 합니다. 
`key`는 subject ID의 컬럼명 혹은 treatment code의 컬럼명 (교차시험 등에서)을 벡터 형태로 지정할 수 있습니다. 
`colTime`은 time의 컬럼명, `colConc`는 concentration의 컬럼명 등을 함수 인자로 갖습니다. 그 외 인자들에 대해서 살펴보자면 다음과 같습니다. 

1. `down`
    - AUC와 AUMC를 구하는 trapezoidal method 설정이며, 기본값은 `Linear`입니다.
    - `Linear`와 `Log` 중 선택 가능하며 각각 linear trapezoidal method와 linear-up and log-down method를 의미합니다.
1. `dose`
    - 투여량에 대한 설정입니다. 단위에 주의해야 합니다.  벡터값을 줌으로서 각 대상자별 용량을 다르게 할 수 있습니다.
1. `adm`
    - 투여경로에 대한 설정, 기본값은 "Extravascular"으로 경구 투여 등을 의미합니다.
    - Bolus, Infusion, Extravascular 중에서 선택 가능하다.
1. `dur`
    - 주입하는 기간(infusion duration)을 설정합니다. 기본값은 0입니다.
1. `R2ADJ`
    - `R2ADJ` 값이 설정값 이하인 경우 `DetSlope()`함수에 의해 terminal slope를 수동으로 interactive하게 고를 수 있게됩니다.

이제 약동학 파라미터를 산출하기 위해서는 아래와 같이 하면 됩니다.
우선 Theophylline 의 약동학 파라미터를 구해보겠습니다.

```{r}
Theoph_nca <- tblNCA(Theoph, "Subject", "Time", "conc", 
                     dose=320, concUnit="mg/L")
Theoph_nca
```

여기서 `dose=320`으로 되었다는 것은 아미노필린 400mg 투여시 테오필린 320mg이 경구로 투여되었음을 의미합니다.

```{r include = FALSE}
save(Theoph_nca, file = 'data/Theoph_nca.Rdata')
```

이는 문자(character)로 구성된 matrix로 구성된 결과물과 단위 정보가 담긴 attribute를 포함하고 있습니다.

다음으로 Indomethacin 의 약동학 파라미터를 구해보겠습니다. 
이는 IV bolus 이므로 `adm="bolus"` 인자를 정의해야 합니다. 

```{r}
Indometh_nca <- NonCompart::tblNCA(Indometh, "Subject", "time", "conc", 
                       dose=25, adm="Bolus", dur=0.5, concUnit="mg/L", R2ADJ=0.5)
```

```{r, include = FALSE, evel = FALSE}
NonCompartdb <- tools::Rd_db('NonCompart')
tblNcaExample <- sapply(NonCompartdb, tools:::.Rd_get_metadata, 'usage')$tblNCA.Rd %>% .[-1]
paste(tblNcaExample, collapse = '\\n')
```

## 구간 NCA {#interval-NCA}

1. iAUC
    - 일부구간에 대한 AUC를 구하기 위한 구간설정 옵션입니다.
    - "Name", "Start", "End" 3개의 컬럼으로 구성된 데이터 프레임으로 설정해야 합니다.

일부 구간의 AUC를 구하는 방법은 조금 더 복잡하므로 자세히 알아봅시다.
예를 들어 0~12시간까지의 AUC, 0~24시간까지의 AUC를 구하고자 한다면 다음과 같이 하면 됩니다.
먼저 구하고자 하는 구간에 대한 정보를 갖는 변수를 아래와같이 생성합니다.

```{r}
iAUC <- data.frame(Name=c("AUC[0-12h]","AUC[0-24h]"), Start=c(0,0), End=c(12,24))
iAUC
```
        Name Start End
1 AUC[0-12h]     0  12
2 AUC[0-24h]     0  24

이제 iAUC 옵션을 이용해서 이를 구합니다.

```r
# tblNCA(Theoph, "Subject", "Time", "conc", dose=320, iAUC=iAUC)
```

맨 마지막 파라미터로 AUC[0-12h], AUC[0-24h]가 추가되었음을 알 수 있습니다.

개인별 일부 구간의 AUC를 구하는 방법은 아래와 같다.
예를 들어 0~12시간까지의 AUC, 0~24시간까지의 AUC를 구하고자 한다면 다음과 같이 하면 된다.

```r
iAUC = data.frame(Name=c("AUC[0-12h]","AUC[0-24h]"), Start=c(0,0), End=c(12,24)) ; iAUC
```

        Name Start End
1 AUC[0-12h]     0  12
2 AUC[0-24h]     0  24


```r
#IntAUC
#IntAUC(Theoph[Theoph$Subject==1,"Time"], Theoph[Theoph$Subject==1, "conc"], Dose=320, iAUC=iAUC)
```


## 함수 살펴보기 {#functions}
<!--
NonCompart 패키지 내의 여러가지 함수를 살펴보겠습니다. `r paste0(paste0(ls('package:NonCompart'), '()'), collapse = ', ')`라는 함수가 있습니다.
-->
### AUC

AUC와 AUMC를  'Linear trapezoidal method' 혹은 'linear-up and log-down method'의 두가지 방식으로 계산하게 됩니다.

```{r}
AUC(Theoph[Theoph$Subject==1, "Time"], Theoph[Theoph$Subject==1, "conc"])
AUC(Theoph[Theoph$Subject==1, "Time"], Theoph[Theoph$Subject==1, "conc"], down="Log")
```

## 긴 형식으로 변환하면서 단위 추가하기 {#long-format}

NonCompart 패키지의 tblNCA()함수를 사용해서 비구획분석 결과를 내면 attr로 names와 units를 등일 갖게 됩니다. 이를 long format의 tidy data로 변환하는 방법은 다음과 같습니다.

```{r}
left_join(as_tibble(Theoph_nca) %>% 
            gather(PPTESTCD, PPORRES, -Subject),
          tibble(PPTESTCD = attributes(Theoph_nca)$names,
                 UNIT = attributes(Theoph_nca)$units)) %>% 
  arrange(PPTESTCD)
```